Предыдущая   На главную   Содержание   Следующая
 
17.АУТОАНТИТЕЛА.
 
1.Эли-тест
Профилактика болезней.

В последние 10 лет в медицинской науке произошли большие перемены. Разработка новых методов лечения сопровождается разработкой новых методов профилактики заболеваний.
Именно прогноз состояния здоровья на многие годы интересует большинство наших пациентов. Одним из таких методов прогнозирования развития болезней является определения в крови человека концентрации аутоантител. Многим нашим пациентам будет интересно узнать, что такое антитела? Как состояние иммунной системы будет влиять на прогнозирование болезней? Считается, что при попадании в организм чужеродных микробов в организме вырабатываются специальные вещества - антитела. Роль их заключается в поддержании постоянства определенной среды в организме, в том числе и при изменении собственных органов и систем. В течении длительного времени ученые считали появление аутоантител признаком серьезных проблем в организме. При более глубоком анализе оказалось, что они являются своего рода 'чистильщиками' отмерших и ненужных клеток в организме. Для лучшего понимания роли аутоантител можно сравнить со сложным рисунком, в котором все цвета четко сбалансированы. В случае развития болезни, цвета начинают изменять свою насыщенность и рисунок становится более размытым. При различных заболеваниях формируются свои изменения аутоантител. Одни указывают на угрозу возникновения сахарного диабета, другие предвещают развитие психических болезней. Особые аутоантитела отвечают за работу репродуктивной системы. По их концентрации можно выяснить вероятность зачатия и вынашивания здорового ребенка. В современной онкологии все большее значение придают профилактическому направлению. По концентрации аутоантител можно вычислить вероятность возникновения онкологических заболеваний. Одним из родоначальников данного направления в медицине стал отечественный ученый профессор Полетаев А.Б. В результате кропотливых длительных исследований профессором Полетаевым А.Б. совместно с коллегами была разработана и внедрена в клиническую лабораторную практику целая серия биотехнологических методов, получивших название ЭЛИ-Тесты. Эти методы позволяют, исходя из определения содержания аутоантител, оценить и прогнозировать состояние здоровья любого человека. На практике данная методика выражается в заборе крови у пациента и в течении 1-3 дней определяют соотношения аутоантител. В процессе анализа врачи обнаруживают 'зачатки' заболевания, которые еще не начали беспокоить пациента и предсказать их развитие в будущем. После тщательного обследования доктора 'выстраивают барьеры' для предупреждения этих заболеваний у каждого обследуемого.
Особую ценность данного метода хотелось выделить в возможности прогнозирования рождения здоровых детей. По мнению профессора Полетаева А.Б из 100 больных детей только 10 рождается с генетической патологией, т.к генетический аппарат клеток организма человека достаточно стабилен. 90% больных детей рождается больными из-за нарушения в иммунной системе матери, нарушения которой достаточно хорошо диагностируется при помощи ЭЛИ-Теста. Прохождение иммунологической диагностики состояния здоровья перед планируемой беременностью практически позволяют прогнозировать здоровье будущего малыша.
В 'Семейной' клинике проводится тщательная диагностика и профилактика иммунологических заболеваний с применением ЭЛИ-Тест систем. Вы можете проконсультировать со специалистами, работающие по методике профессора Полетаева А.Б. В нашей клинике вы можете получить иммунный паспорт здоровья. Мы можем провести полное диагностику всех органов и систем с использованием ЭЛИ-тестов, а также иммунный паспорт будущего ребенка
http://www.semeinaya.ru/ 2.Еще один белок обладает органоспецифическими свойствами - тиреоглобулин. Внутривенная инъекция тиреоглобулина, полученного от других видов животных, приводила к продукции антител, преципитирующих тиреоглобулин. Имеется большое сходство в гистологической картине экспериментального кроличьего тиреоидита и хронического тиреоидита у человека. Циркулирующие органоспецифические антитела найдены при многих заболеваниях: антипочечные антитела - при почечных заболеваниях, антисердечные антитела - при определенных заболеваниях сердца и т.д. Были установлены следующие критерии, которые могут быть полезными при рассмотрении заболеваний, вызванных аутосенсибилизацией: 1) прямое обнаружение свободных циркулирующих или клеточных антител; 2) выявление специфического антигена, против которого направлено это антитело; 3) выработка антител против этого же антигена у экспериментальных животных; 4) появление патологических изменений в соответствующих тканях у активно сенсибилизированных животных; 5) получение заболевания у нормальных животных при пассивном переносе сыворотки, содержащей антитела, или иммунологически компетентных клеток. Несколько лет назад при выведении чистых линий был получен штамм цыплят с наследственным гипотиреоидизмом. У цыплят спонтанно развивается тяжелый хронический тиреоидит, и их сыворотка содержит циркулирующие антитела к тиреоглобулину. Поиски вируса до сих пор были безуспешными, и очень возможно, что имеет место спонтанно наблюдающееся аутоиммунное заболевание у животных. Антирецепторные аутоантитела и их значение в патологии Аутоантитела к рецепторам различных гормонов достаточно хорошо изучены при некоторых видах эндокринной патологии, в частности при диабете, тиреотоксикозе, что позволяет многим исследователям рассматривать их как одно из ведущих звеньев патогенеза заболеваний желез внутренней секреции. Наряду с этим в последние годы вырос интерес и к другим антирецепторным аутоантителам - антителам к нейротрансмиттерам, доказано их участие в регуляции функции холинэргических и адренэргических систем организма, установлена их связь с некоторыми видами патологии. Исследования природы атопических заболеваний, проводимые в течение нескольких десятилетий, неоспоримо доказали иммунологическую природу их пускового механизма - роль IgE в механизме освобождения биологически активных веществ из тучных клеток. Но только в последние годы были получены более полные данные об иммунной природе нарушений при атопических заболеваниях, касающиеся не только пускового механизма аллергий, но и атопического синдромокомплекса, связанного с нарушением функционирования адренорецепторов при этих заболеваниях, и в частности при астме. Речь идет об установлении факта существования аутоантител к b-рецепторам при атопической астме, ставящее это заболевание в разряд аутоиммунной патологии. Открытым остается вопрос о причине и механизме выработки аутоантител к b-рецептору, хотя, исходя из общих представлений о развитии аллергических заболеваний, появление аутоантител можно объяснить следствием нарушений функций клеток-супрессоров, или же, исходя из теории Ерне, тем, что аутоиммунитет - это нормальное физиологическое состояние иммунной системы и что физиологические аутоантитела под воздействием внешних или внутренних условий превращаются в патологические и вызывают классическую аутоиммунную патологию. В отличие от аутоантител к b-адренорецепторам, которые в настоящее время изучены недостаточно, аутоантитела к ацетихолиновым рецепторам изучены достаточно хорошо как в эксперименте, так и в клинике. Существует специальная экспериментальная модель, показывающая важное патогенетическое аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам - экспериментальная миастения гравис. При иммунизации кроликов препаратами ацетилхолиновых рецепторов можно вызвать заболевание, напоминающее миастению человека. Параллельно с повышением уровня ацетихолиновых антител у животных развивается слабость, напоминающая миастению по многим клиническим и электрофизиологическим проявлениям. Заболевание протекает в две фазы: острую, во время которой происходят клеточная инфильтрация и повреждение антителами концевой пластинки, и хроническую. Острая фаза может быть вызвана пассивным переносом IgG от иммунизированных животных. Аутоаллергия При различных патологических состояниях белки крови и тканей могут приобретать аллергенные, чужеродные для организма свойства. К аутоаллергическим заболеваниям относят аллергический энцефалит и аллергические коллагенезы. Аллергический энцефалит возникает при повторном введении различного рода экстрактов, полученных из мозговой ткани всех взрослых млекопитающих животных (исключая крыс), а также из мозга кур. Аллергические коллагенезы представляют своеобразную форму инфекционных аутоаллергических заболеваний. Образовавшиеся в этих случаях аутоантитела вызывают в тканях цитотоксический эффект; возникает поражение внеклеточной части соединительной ткани коллагенезного характера. К аллергическим коллагенезам относят острый суставной ревматизм, некоторые формы гломерулонефрита и др. При остром суставном ревматизме были обнаружены соответствующие антитела. В результате экспериментальных исследований была доказана аллергическая природа острого суставного ревматизма. Многие исследователи считают, что патогенез ревмокардита аналогичен патогенезу ревмокардита. Оба они развиваются на фоне очаговой стрептококковой инфекции. В эксперименте при введении животным хромовой кислоты у них появлялись почечные аутоантитела и возникал гломерулонефрит. Аутоантитела-нефротоксины, повреждающие почечную ткань, можно получить путем замораживания почек, при перевязке почечных сосудов, мочеточников и др. Литература: 1. Патологическая физиология иммунной системы домашних животных. СПб, 1998 2. Чеботкевич В.Н. Аутоиммунные заболевания и методы их моделирования. СПб, 1998 3. Иммуноморфология и иммунопатология. Витебск, 1996. 4. "Зоотехния" - 1989, ? 5. 5. "Животноводство" -1982, ? 7. 6. Доклады ВАСХНИЛ - 1988, ? 12. 7. Аутоантитела облученного организма. М.: Атомиздат, 1972. 8. Современные проблемы иммунологии и иммунопатологии. "Медицина", Ленинградское отделение, 1970. 9. Ильичевич Н.В. Антитела и регуляция функций организма. Киев: Наукова думка, 1986 http://www.5ballov.ru/ 3. Аутоантитела. Чем они опасны для мужчин?
2007-06-06
Мужчины, в крови которых присутствуют аутоантитела, в 3 раза больше подвержены риску заболеваний сердечно-сосудистой системы. Наличие аутоантител часто связывают с ревматизмом, но также эти элементы крови провоцируют развитие диабета и артериальной гипертензии. Аутоантитела образуются в организме человека против собственных его структур при аутоиммунных заболеваниях.
Интересным является факт, что аутоантитела не влияют таким же образом на состояние здоровья женщин. Соответственно, их наличие не провоцирует развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Для того чтобы определить количество аутоантител в крови, достаточно сделать анализ крови.
Многие ученые утверждают, что закупоривание артериальных сосудов, что есть причиной развития атеросклероза, также является следствием присутствия аутоантител в мужском организме. Тем не менее, мнение Британских ученых сводится к тому, что наличие аутоантител никак не связано с ишемической болезнью сердца.
http://www.health-ua.org

4.Демографическим крестом в России называют показатели смертности и рождаемости: одна кривая задирается вверх, вторая клонится вниз. Государство всерьез озабочено этой проблемой. Рождаемость даже решили поддержать материально. Но ведь не только в абсолютных цифрах дело.
В конечном итоге России нужно не просто большое, а здоровое население, способное в том числе к дальнейшему воспроизводству. Сейчас мы можем стимулировать рождаемость и добиваться увеличения цифр, но есть серьезная опасность, что результатом будет отнюдь не здоровый 'приплод': по некоторым данным, сейчас до 80% новорожденных имеют различные патологии. Проблемы не только с рождением больных детей, 15-20% желаемых беременностей заканчивается самопроизвольными выкидышами.
Почему это происходит? Сначала все валили на фатум, потом на гены. Но в последнее время стало выясняться, что геномные поломки виноваты лишь в 13-15% случаев невынашивания плода или рождения нездоровых малышей. Еще в начале восьмидесятых Виктор Дененберг из Канзасского университета, проведя изящные опыты, сделал вывод, что состояние иммунной системы матери - более важный фактор, чем те гены, которые ребенок получает от родителей.
Конечно, генный фактор тоже играет роль, но в любом случае геном ремонтировать мы еще не научились, а иммунную систему подправить можно. Правда, сначала нужно на нее взглянуть, что и позволяют сделать новые методы диагностики, предложенные российскими учеными.

Жандармы и регуляторы

В 1896 году на международном конгрессе в Берлине Илью Мечникова чуть не побили за высказанную им крамольную мысль, что иммунная система нужна не столько в качестве жандарма для борьбы с патогенными микроорганизмами, сколько для поддержания гармонии или нормального состояния организма в условиях постоянного давления окружающей среды. Мечникова тогда не поняли даже такие великие ученые, как Роберт Кох и Пауль Эрлих.

'Блестящая прозорливость, - восклицает научный руководитель медицинского исследовательского центра 'Иммункулус', ведущий сотрудник НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина РАМН профессор Александр Полетаев. - Мечников выступал почти голословно, ведь у него не было таких инструментов исследований, как у нас сейчас. Но он был прав в том, что основная роль иммунной системы - постоянное сканирование молекулярной структуры организма, ее проверка и запуск в случае нарушений механизма коррекции.
В рамках этой стратегической роли иммунитет в том числе борется и с инфекциями'. У иммунной системы тысячи биологически активных веществ, которые выполняют огромное количество функций. Но наиболее специфичными для нее являются антитела (или иммуноглобулины): они вырабатываются только клетками иммунной системы и представляют ее 'лицо'.
Поворот в науке к пониманию истинной роли антител, в частности аутоантител (антитела к собственным антигенам организма, а не к внешним возбудителям) произошел сравнительно недавно, хотя до сих пор встречаются специалисты, которые считают, что любые антитела в организме - это плохо.
В семидесятых годах известный французский иммунолог Пьер Грабарь заметил, что, возможно, главным итогом его полувековых занятий иммунологией стало осознание того, что аутоантитела являются нормальными регуляторными молекулами. В дальнейшем эта идея находила все больше подтверждений.
Раньше считалось, что антитела направлены только к тем антигенам, которые 'представляют' чужеродные агенты (вирусы, бактерии, грибки и проч.). Но антигены - это любые белки, участвующие в жизнедеятельности не только вирусов и бактерий, но и всех наших клеток. И к ним тоже есть свои антитела. Зачем?
Исследования доказали правоту Мечникова: антитела к собственным антигенам, или аутоантитела, не являются жандармами организма, но выступают регуляторами многих клеточных процессов. Одни аутоантитела служат 'телохранителями' для некоторых гормонов, в связке с ними белки не разрушаются, другие аутоантитела - 'мусорщиками', они отправляют негодные белки на переработку, третьи регулируют необходимые цепочки биохимических реакций в клетке.
Но вот что интересно: несмотря на то, что у человека большая часть антител это все-таки антитела к чужеродным агентам, а аутоантител в организме лишь 20-30%, аутоантитела появляются в организме плода раньше, чем антитела к чужеродным агентам. И это одно из свидетельств того, что эволюция не случайно закрепила этот механизм.

Александр Полетаев заинтересовался темой еще в аспирантуре, когда стали появляться первые работы об истинной роли аутоантител. 'Тогда, правда, я использовал аутоантитела в качестве удобного инструмента для воздействия на мозг животных, - вспоминает Полетаев. - Аутоантитела воздействовали именно на те антигены, которые были специфичны для нервных клеток мозга и участвовали в различных функциях мозга, в частности в процессах обучения и памяти.

Манипулируя аутоантителами, можно было замедлять или ускорять эти процессы'. Эти опыты подтверждали, что в организме аутоантитела выполняют различные функции и этих аутоантител может быть довольно много. Конечно, велико было желание выяснить роль каждого из них.

В конце семидесятых Полетаев занялся исследованием аутоантител у людей, страдающих психическими заболеваниями, - искал те, которые были характерны для определенных психических нарушений. 'Мы видели, что некоторые аутоантитела специфически влияют на поведение мозга, его функции.

Соответственно, мы подозревали, что множество других аутоантител может регулировать функции самых разных органов и систем. И они же как бы рассказывают о состоянии этих органов, потому что количество аутоантител в норме должно быть определенным: если оно меняется, значит, что-то происходит. Мы стали изучать их'.

Природа дала ученым очень удобный механизм анализа аутоантител. У здоровых людей тех или иных аутоантител практически одинаковое количество. И это та отправная точка, от которой можно отталкиваться при исследовании иммунного статуса организма. Увеличение или уменьшение объема тех или иных аутоантител свидетельствует о проблемах в том органе, который они представляют.

Ученые сравнивали аутоантитела у больных, к примеру, с разными сердечными патологиями и у здоровых людей и находили аутоантитела, которые в зависимости от их уровня могли служить маркерами тех или иных заболеваний сердца.

Проблемы репродукции заинтересовали Полетаева в начале восьмидесятых. Один из его аспирантов, получивший должность завлаба в медико-генетическом центре на Украине, прислал для исследования сыворотку, взятую из крови пары десятков женщин, родивших детей с различными пороками развития.

'Этот украинский регион характеризовался нехорошим влиянием на здоровье населения и, соответственно, беременных и новорожденных, - рассказывает Полетаев. - Мы стали сравнивать содержание разных аутоантител у этих женщин и у женщин, родивших здоровых детей. И тогда стали появляться первые зацепки относительно того, какие аутоантитела и как могут влиять на рождение больных детишек'.

Материнский иммунный статус

В упомянутых выше опытах Виктора Дененберга плод из матки здоровой мышки пересаживали мышке с системными иммунными нарушениями, в результате чего мышата рождались нездоровыми. А если оплодотворенную яйцеклетку больной мышки пересаживали здоровой, то мышата появлялись здоровыми. Из этого ученый и сделал заключение, что иммунный статус мамы играет очень большое значение для здоровья малыша.

Ненормальный уровень аутоантител у матери может передаваться будущему ребенку, его иммунная система как бы обучается материнской. К примеру, если у матери повышенное количество аутоантител к инсулину или инсулиновым рецепторам, ребенок может впоследствии стать диабетиком. Если у нее повышенное количество аутоантител к антигенам почек, то у ребенка в будущем могут возникнуть проблемы с почками. Но нарушения иммунной системы матери могут влиять на развитие патологий у ребенка и более хитрым способом.

К примеру, долгое время считалось, что кандилома (проявление вируса папилломы) - не более чем косметический недостаток (на коже появляется что-то вроде маленьких бородавок). Но оказалось, что вирус папилломы может быть очень коварным. Дело в том, что один из белков (антигенов) вируса папилломы очень похож на человеческий белок S100, который играет очень важную роль в развитии нервной системы плода.

Организм женщины начинает бороться с вирусом папилломы и производить много антител к нему, в том числе к тому антигену, который похож на S100. И этот боевой отряд антител, вступая в борьбу, начинает связывать не только вирусы, но и S100, в результате чего этот S100 оказывается не в состоянии выполнять свои функции.

Исследования показали, что у женщин с вирусами папилломы дети в 12 раз чаще рождаются с выраженными пороками нервной системы, вплоть до детского церебрального паралича или олигофрении. Заметим, что, по некоторым оценкам, распространенность вируса папилломы у женщин колеблется от 30 до 50%.

Ученые также выяснили, что изменение уровня аутоантител у беременных к одному из гормонов, так называемому хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), может быть причиной выкидыша. У небеременной женщины этот гормон влияет, в частности, на липидный обмен, и нормальный уровень аутоантител к нему позволяет выполнять эту функцию без сбоев.

У беременной женщины он отвечает за развитие плаценты. Если у беременной оказывается слишком много аутоантител к ХГЧ, то они слишком крепко связываются и ХГЧ не может выполнять свою функцию, в результате чего плацента не развивается или развивается плохо и плод не удерживается в утробе матери. Аутоантитела к ХГЧ так действуют вроде бы неумышленно: их главная роль - защита ХГЧ от некоторых ферментов в крови, которые режут этот неустойчивый гормон на куски.

И если аутоантител мало, он оказывается беззащитен перед ферментами, и тогда организму снова не хватает ХГЧ для развития нормальной плаценты - и снова может случиться выкидыш. То есть, аутоантител к ХГЧ в организме должно быть ровно столько, сколько нужно для поддержания нужного количества ХГЧ и его работоспособности.

На днях в Татарстане были подведены итоги двухлетних клинических испытаний методики диагностики специфических нарушений иммунного статуса среди 500 женщин, имевших ранее самопроизвольные выкидыши, неразвивающуюся беременность и другие проблемы. Исследования показали, что иммунные нарушения, предположительно лежащие в основе неудачных беременностей, были выявлены у 92,6% женщин.

В остальных случаях патологию можно было связать с генетическими аномалиями. Из 500 наблюдавшихся женщин 99 запланировали беременность. После проведенной подготовки, включающей лечение некоторых заболеваний и коррекцию иммунной системы, 86 женщин наконец смогли нормально родить. По оценкам врачей, весьма неплохой результат.

Еще одно исследование проводится сейчас в отделении терапии 6−й Московской детской инфекционной больницы, где лежат недоношенные и больные новорожденные вместе со своими мамами. Анализ аутоантител у детей и матерей помогает прогнозировать состояние здоровья и тех и других.

По словам заведующей отделением Марии Евдокимовой, 'анализ позволяет увидеть изменения в структуре того или иного органа или системы, когда клиницист по функциональным признакам еще не может точно определить, что с ребенком. К примеру, биохимический анализ крови показывал рост активности специфических печеночных ферментов. Этому можно дать несколько разных объяснений. А наше исследование показало, что и у ребенка, и у матери гепатит, что впоследствии было подтверждено дополнительными исследованиями.

Довольно часто встречается у детей и матерей повышенное количество аутоантител к антигенам сердца. И мы сразу говорим, что ребенок должен находиться под наблюдением кардиолога, чтобы не упустить серьезную проблему'.

Система раннего оповещения

Французский ученый Лариш образно определил болезнь как драму в двух действиях: 'Первое и основное происходит при погашенных свечах в тишине наших тканей, и лишь во втором проявляются зримые признаки болезни'. Изменения уровня аутоантител как раз происходят в первом действии, когда еще ничто, казалось бы, не предвещает грозы. Зримые, клинические проявления могут появиться и через полгода, и через три, и через пять.

Более чем за двадцать лет Полетаев с коллегами выявили около 50 маркерных аутоантител, то есть тех, которые могут свидетельствовать о состоянии здоровья организма. 'Поскольку аутоантитела являются как бы зеркальным отражением тех белков-антигенов, которые характерны для определенных органов и систем и отражают их состояние, то и совокупность аутоантител дает картинку состояния организма в целом.

Это можно называть слепком молекулярного состава нашего организма, зеркалом, портретом, - говорит Александр Полетаев. - Мы называем его иммункулусом, по аналогии с гомункулусом, слепком анатомо-физиологической структуры нашего тела, который хранится в нашем мозге'.

Причем важно анализировать именно совокупность аутоантител. Если делать один-два теста, говорит Полетаев, можно и ошибиться в диагнозе, потому что одни и те же антигены могут сидеть в разных органах и системах. Лишь достаточно полная мозаичная картинка уровней различных аутоантител может дать представление о том, что же происходит в организме. Исследование аутоантител проводится классическим методом иммуноферментного анализа. И достаточно одной капли крови, чтобы получить иммунный портрет.

'В чем преимущество нашего метода? Самое главное - мы можем раньше других предупредить о развивающейся болезни', - говорит Полетаев. К примеру, биохимический анализ крови не покажет начинающийся диабет, пока не будет уничтожено большое количество клеток, продуцирующих инсулин. И этот процесс может длиться годами. Иммунные же тесты могут показать, что процесс начался. И можно начинать бороться с болезнью на раннем этапе.

'Кстати, аутоантитела к инсулину как маркеры начинающегося диабета - не наша заслуга, - признает Полетаев. - Но из пятидесяти тестов не наших лишь пять-шесть, остальные разработаны нами. К примеру, мы выявляем четыре аутоантитела к антигенам сердца. Повышение уровня одних может говорить о дистрофических нарушениях в миокарде, других - о нарушениях ритма сердца. По другим группам или репертуарам аутоантител можно выявить нарушения в почках, печени, поджелудочной железе, щитовидной, легких, ЦНС и других органах'.

Пока такие анализы проводят сам центр 'Иммункулус' и с десяток диагностических центров. По договоренности с одним из родильных домов Москвы 'Иммункулус' будет использовать свою методику анализа аутоантител из пуповинной крови. 'Мы считаем, что это зарождение настоящей профилактической медицины, - считает гендиректор центра 'Иммункулус' Олег Крылов. - На новорожденного будет заводиться электронная карточка, и врач, который будет вести ребенка, получит уникальную информацию. Пользуясь ею, он сможет предотвратить развитие некоторых патологий, а другие предсказать и помочь устранить на ранней стадии'.

На самом деле ученые и руководители центра полагают, что ЭЛИ-тесты (так называется анализ уровня различных аутоантител) могли бы стать весьма нужным инструментом профилактики не только для женщин, планирующих беременность, не только для новорожденных, но и для всего населения. 'Пока мы просто пробиваемся к частным клиникам, там врачей и руководство убедить намного легче, чем в госучреждениях, - говорит Полетаев, - но мы обращаемся и в РАМН, и в Минздрав'.

Масштабный проект 'Иммункулус', который Александр Полетаев предлагает уже много лет, можно назвать амбициозным. Ученый убежден, что такой проект мог бы оказаться даже более значимым, чем всемирный проект 'Геном человека'. Всосавший в себя миллиарды долларов 'Геном' пока, увы, слишком далек от практической медицины. 'А наш проект может быть гораздо дешевле и гораздо практичнее и реально помогать людям уже сейчас, - говорит Полетаев. - Посмотрите на статистику.

Из 145 миллионов россиян каждый пятнадцатый полностью или частично нетрудоспособен из-за различных болезней. Не менее половины больны от рождения, у нас рождается все меньше и меньше здоровых детей! Даже с экономической точки зрения государству гораздо выгоднее инвестировать в предупреждение болезней или лечение на ранних стадиях, чем оплачивать лечение запущенных патологий'.

Одна из американских аспиранток Полетаева, работающая сейчас в США, в своей диссертации моделировала ситуацию применения ЭЛИ-тестов для женщин, которые собираются родить ребенка. Кроме прочих результатов, в частности уменьшения количества больных новорожденных, она сделала вывод, что затраты на такую диагностику и устранение выявленных патологий на ранних стадиях в десятки раз были бы меньше тех, что сейчас требуются на лечение больных детей.

Для реализации проекта 'Иммункулус' нужно продолжать научные исследования. 'Делая пятьдесят тестов, мы пока рисуем несколько грубоватый иммунный портрет организма. Я мечтаю хотя бы о двухстах тестах, по которым уже можно было бы судить о нюансах той или иной патологии, - говорит ученый. - Но на самом деле нужно выявить практически все маркерные аутоантитела, а их, по моим прикидкам, около двух тысяч'.

Не менее важно и внедрение метода иммунного анализа в практическую медицину. При этом пациенту не нужно будет обходить кучу врачей, достаточно раз в полгода или в год сдать анализ и получить комментарий специалиста. На основании результатов анализа и комментария уже можно идти к профильным специалистам, делать дополнительные исследования и решать конкретную проблему.

Галина Костина

http://www.expert.ru/

2. Аутоиммунные заболевания

Номер газеты: сентябрь 2005
Автор: Хахалин Л.

Этот вид иммунопатологии встречается гораздо реже чем другие, но относится к самым тяжелым. В нашем организме нет практически ни одного органа или системы, которые могут избегнуть аутоиммунного повреждения.

Очень давно, на заре медицины, был впервые описан ревматоидный артрит, теперь - едва ли не самое часто диагностируемое аутоиммунное заболевание. Тогда ему предшествовала обыкновенная ангина. Прошли тысячелетия, но и в настоящее время ревматоидный артрит нередко 'вдруг' развивается после лакунарной ангины, а симптомы болезни у наших современников полностью совпадают с 'историческим описанием'.

При ревматоидном артрите, как правило, поражаются запястья, суставы кистей рук, стоп, лодыжек и коленей. При этом характерны болезненность, ощущение тепла и опухание, а при прогрессировании заболевания - деформация суставов. У части больных со временем начинают страдать сердце, почки и печень. Теперь мы отлично знаем, что ревматоидный артрит может быть проявлением других аутоиммунных заболеваний (спондиллита, системной красной волчанки, склеродермии и др.). Развитие лабораторной и инструментальной диагностической техники за прошедшие века хотя и прибавило информации о природе и механизмах развития аутоиммунных болезней, но мало повлияло на успешность их лечения. Это - парадокс, но парадокс объяснимый. Вся сложность проблемы лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний заключается в том, что в процессе жизни человека иммунная система, как выразился один из выдающихся иммунологов мира, '...приобретает маниакальную бдительность. В целом люди от этого выигрывают, но некоторые расплачиваются аутоиммунными болезнями'. Аутоиммунные болезни - это 'маниакальный синдром иммунного ответа'. Этакая 'шизофрения иммунитета'.

'Маниакальность' заключается в том, что по окончании какого-либо инфекционного процесса иммунная атака не останавливается, и ее мишенями становятся клетки собственного организма, хоть чуть-чуть отличающиеся от стандартов. А так как в организме после любой болезни всегда присутствуют 'нестандартные' (умершие, старые или изменившиеся в результате инфекционных повреждений) клетки, то иммунная система обрушивается на них с избыточной силой. В упрощенном виде это можно представить так: в острый период, например гриппа, вирус всегда попадает в клетки сердечной мышцы, в хрящевую ткань, в клетки крови и может оставить в них свои биологические следы. 'Маниакальная' иммунная система воспринимает такие клетки как чужие и начинает их разрушать. А заодно - и сердце, суставы, почки, кровь. В результате у перенесшего грипп человека могут развиваться миокардиты, всевозможные артриты, болезни крови или нефриты. Есть возбудители инфекций, которые повреждают клетки печени, поджелудочной железы или щитовидной железы. В таких случаях развиваются аутоиммунные заболевания этих органов (цирроз печени, различные формы диабета, зобы). Если же вирусы поражают оболочки головного мозга, органы зрения, клетки кожи и т.д., то при неправильной работе иммунной системы возникает рассеянный склероз, увеиты, псориаз и другие болезни.

У одних людей, и их большинство, аутоиммунные заболевания формируются медленно, но упорно сопротивляются всем видам используемой терапии, очень часто, к сожалению, становясь хроническими. У других они протекают ураганно, смертельно опасно.

В течение многих веков, пока была не ясна истинная, системная природа аутоиммунных заболеваний, при попытках их лечения врачи применяли в основном местные или общего действия противовоспалительные средства, которые, несмотря на длительные и непрерывные курсы лечения, конечно, оказывались неэффективными и не предотвращали развитие у больных, как считалось, 'осложнений', являвшихся на самом деле проявлением именно системности заболеваний. 'Ревматизм лижет суставы, но кусает сердце' - эта грустная медицинская сентенция по поводу все того же ревматоидного артрита дожила даже до первой половины ХХ века.

И лишь лет пятьдесят назад специалисты начали понимать механизмы аутоиммунных заболеваний. Это породило определенную эйфорию, но вскоре стало очевидно, что медицина не располагает хоть сколько-нибудь безопасными методами управления работой 'маниакальной' иммунной системы. Когда же надежды на быстрый и легкий успех умерли - а это была уже середина ХХ века! - в практику медиков вошли глюкокортикоидные стероидные гормоны (глюкокортикоиды). Это был важнейший, судьбоносный момент для всей мировой медицины - впервые врачи вмешивались в работу загадочной гормональной системы человека, регулирующей деятельность всех других функциональных систем. Применение глюкокортикоидов резко разделило больных аутоиммунными заболеваниями на две неравные группы. На меньшую часть больных они оказывали весьма благотворное, хотя и не без побочных эффектов, воздействие. По крайней мере, отступала угроза не только кончины вследствие быстрого развития заболевания, но даже инвалидности. Некоторые из этой группы (правда, немногие) вообще выздоровели. Но у большинства страдающих хроническими аутоиммунными заболеваниями применение глюкокортикоидов после короткого периода улучшения приводило к усугублению основного заболевания и появлению множества неожиданных побочных эффектов, которые иногда оказывались не менее опасными. Причина столь нежелательного результата применения стероидов в том, что гормональная система - крайне точно сбалансированное образование, и введение в организм больного одной группы гормонов (глюкокортикоидов) выводило из равновесия всю гормональную систему. Тем более что высокоочищенные глюкокортикоиды появились далеко не сразу, а в составе применяемых в первые десятилетия медицинских препаратов оказывались и небезопасные примеси.

И, наконец, в последние двадцать лет в лечении аутоиммунных заболеваний начали применяться нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые лишены побочных эффектов стероидных гормонов, но действуют на аутоиммунные процессы не менее сильно.

Однако, к великому сожалению, революции не произошло, и до победы над аутоиммунным процессом еще далеко. Использование НПВС в лечении, например, ревматоидного артрита подавляет симптомы заболевания, но усиливает действие факторов, способствующих прогрессу болезни. Уже точно установлено, что при ревматоидном артрите НПВС увеличивают проницаемость и без того уже сверхпроницаемого желудочно-кишечного тракта больного и приводят к таким серьезным нарушениям, как язвы, кровотечения и перфорации (отверстия в стенке органа). Есть и другие, отсроченные побочные эффекты. В США, например, несмотря на применение самых современных НПВС, ежегодно около 20 000 больных ревматоидным артритом попадают в больницы и 2600 человек из них умирают. При других аутоиммунных заболеваниях, таких как рассеянный склероз или синдром Стивена-Джонсона, ситуация еще хуже.

Все вышесказанное вынуждает признать, что аутоиммунные болезни в настоящее время медиками не контролируются. В последние годы особые надежды иммунологов всего мира возлагаются на исследования по выявлению генетических причин 'маниакальности' иммунного ответа у потенциальных жертв этих заболеваний.

То, что ряд болезней наследуется, известно (сначала - как достоверные наблюдения, позже - как научно подтвержденные факты) уже более ста лет. Как и то, что некоторые из них (например, отдельные формы гемофилии, две формы сахарного диабета, эутиреоидный зоб, подагра и др.) часто наследуются 'по полу': по мужской или женской линии в роду. Но постепенно выяснилось, что наследуются и многие (а может быть, все) системные болезни, причем наследование выражается только как предрасположенность к данным заболеваниям. Это значит, что если в генах ребенка случайно сойдутся отдельные 'неправильные' гены родителей, а жизнь нагрузит его сверх нормы какими-то испытаниями для его здоровья, то болезнь реализуется. А не случится перегрузки - и болезнь не проявится. Это в полной мере относится к аутоиммунным заболеваниям.

Понятно, что медицинская наука не могла игнорировать столь странные механизмы наследования. В иммунологии появилось даже отдельное направление исследований - иммуногенетика. Кстати, в России это направление развивается очень успешно (Институт иммунологии Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Минздраве России), ни в чем не уступая Западу. В настоящее время уже установлены генетические маркеры (знаки, метки) многих аутоиммунных заболеваний у основных этнических (национальных) групп россиян. Полученные данные позволяют определять риск развития болезни, частоту гена предрасположенности и тип его наследования, проводить семейный прогноз, устанавливать индивидуальный риск и вероятность наличия конкретного заболевания у больного, прогнозировать индивидуальные черты иммунного ответа и возможные пути его нарушений, приводящих к патологии. Это чрезвычайно важно не только для диагностики заболеваний и прогнозирования характера воздействия неблагоприятных, в том числе экологических, факторов на организм человека, но также для профилактики и терапии болезней.

Не вдаваясь в подробности, можно для примера просто упомянуть один поразительный факт, объясняющий, кстати, необычайную остроту проблемы сахарного диабета в нашей стране: иммуногенетический риск развития инсулинзависимого сахарного диабета у русских в 10 раз (!) выше, чем у остальных обследованных этносов России. В других этносах высокий иммуногенетический риск по другим тяжелым заболеваниям, но у русских - именно по сахарному диабету! Располагая методами профилактики реализации унаследованной предрасположенности, в семьях больных с инсулинзависимыми формами сахарного диабета врач может выработать семейную пищевую диету, лабораторно обследовать обмен веществ у всех членов семьи, особенно внимательно наблюдать за развитием детей и т.д.

В семьях, где встречаются другие аутоиммунные заболевания, профилактика должна распространяться на острые инфекционные болезни, возрастные эндокринные нарушения, вредные привычки и прочее.

При всей банальности этих рекомендаций они не теряют своего значения. Любой детский врач без труда вспомнит случаи, когда тяжелейшее аутоиммунное заболевание начиналось после того, как недоболевшего каким-нибудь 'гриппом' ребенка отправляли в детский сад или школу либо делали ему 'профилактическую' прививку или вводили сыворотку. 'Куда вы опаздывали?' - всегда спрашиваю я родственников такого ребенка.

Любой терапевт легко припомнит истории болезни цветущих мужчин и женщин, у которых непонятные проблемы 'с головой', с кожей, с печенью, почками, суставами, половыми органами начались после недолеченных, недолеженных инфекционных заболеваний. А пресловутый рассеянный склероз, все чаще диагностируемый у пожилых горожан во всех экономически развитых странах? Стоит только внимательно покопаться в историях болезни этих людей в течение их жизни, как почти всегда находится какое-то хроническое инфекционное заболевание или тяжелая травма головного мозга, 'давшие ход' аутоиммунному процессу.

Из всего вышесказанного следует только один вывод: надо бережней относиться к своему организму, точно взвешивать риск и свои возможности, и тогда вероятность развития аутоиммунных заболеваний уменьшится.
http://www.fpss.ru/gazeta/ills/3883/

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННЫХ СОСТОЯНИЙ
Gajanan Шербет


Абстрактный
Бактериальные инфекции, связанные с многих аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся хроническим воспалением и демиелинизации. Возможные механизмы бактериальной участие в качестве этиологических агентов или обострения этих заболеваний были исследованы интенсивно. Этот обзор посвящен роли бактериальных инфекций в патогенезе аутоиммунных, воспалительных и демиелинизирующих заболеваний. Возможные режимы патогенного действия бактерий, обсуждаются, а именно. Роль цитокинов, Toll-подобный рецептор сигнализации, взаимодействия белков теплового шока с иммунной системой, а также роли оксида азота. Авто-регуляторной цикл может существовать при взаимодействии бактерий с хозяином и патогенных обработки сигналов. Эти исследования показывают, потенциальной терапевтической мишени.
Сокращения: AQP4 аквапорин-4, AS болезнь Бехтерева; CSF спинномозговой жидкости; EAE аутоиммунного энцефаломиелита; Гб синдром Гийена-Барре; HLA антигены лейкоцитов человека; HSP белка теплового шока; Ил интерлейкина; LPS липополисахариды; МАМ Mycoplasma антиген arthritidis; MHC [белков, кодируемых по] основных генов гистосовместимости комплекса; MS рассеянный склероз; НК естественных клеток-киллеров; NMO нейромиелит Optica, оксид азота NO, Н.У.К. nitirc оксида синтазы; ПЦР-полимеразная цепная реакция; РА ревматоидный артрит, СКВ, системная красная волчанка; TLR Toll-подобные рецепторы, ФНО фактор некроза опухоли


Введение

Бактериальные и вирусные инфекции являются обычной практикой в различных аутоиммунных и хронических заболеваний, таких как синдром хронической усталости (миалгическим энцефаломиелит), синдрома фибромиалгии, война в Персидском заливе заболевания и ревматоидный условия 1-3 . Большое внимание в настоящее время сосредоточено на роли бактерий и возможные механизмы их участия в патогенезе ряда заболеваний. Путь заражения и проникновения и иммунные реакции принимающей может не только делать какие-либо бактериальной инфекции патогенными но, вероятно, можно также определить агрессивность заболевания и шанс для полного выздоровления. Поэтому два основных элемента рассматривается здесь являются связи между бактериальной инфекцией и аутоиммунных заболеваний и участие иммунной системы в патологический процесс.

Бактериальные инфекции, при ревматоидном условиях

Широкого спектра бактериальных инфекций были связаны с ревматоидным условиях. Ревматические заболевания, возможно, многообразием этиологии с различной генетической предрасположенности, но бактерии связанных аутоиммунных может быть важным фактором 4 .

Mycoplasma инфекции, например, М. пневмонии, М. salivarum, М. fermentans, был тесно связан с РА (ревматоидный артрит) 5-8 . Существует часто системной инфекции более чем одного вида 8 . Mycoplasma антигенами индуцировать как клеточный и гуморальный иммунный ответ. Улучшенные уровни антител против МАМ (Mycoplasma антиген arthritidis) были обнаружены в сыворотке крови больных РА по сравнению с антителами против Стафилококковые энтеротоксины А и В. Кроме того, титр антител был выше в РА сыворотке, чем при системной красной волчанке, болезни Бехтерева, псориатический артрит, Рейтера синдром, или здоровых людей.

Микоплазмы МАМ антиген может активировать Т-клетки. МАМ содержит две области, одна из которых может ингибировать пролиферацию лимфоцитов, второй домен, который содержит конканавалин мотив-, требуется для активации Т-клеток 9 . Она также может регулировать до естественной активности клеток-киллеров 10 . Кроме того, в синовиальной ткани пациентов с РА содержат Т-клетки, которые несут те же Т-клеточных рецепторов, которые используются МАМ. Митоген, кажется, способен инициировать и обострения артрита изменения 11, 12 . МАМ является цинк-зависимый антиген, который связывается с MHC класса II молекул. Цинк вызывает MHC димеризации белка, необходимые для МАМ обязательными, MHC-индуцированной межклеточной адгезии и эффективной активации Т-клеток 13, 14 . Как говорится в последующих разделах, МАМ может изменить профили экспрессии цитокинов и активировать и модулировать синтазы окиси азота (NOS), сигнальных путей.

Бактериальная ДНК, выделенной из ревматоидным артритом (РА) и ювенильный артрит включил гемофильной инфекции, Bordatella и Yersinia, как возможно заражение организмов 15 . Лайма артрит, напоминающий ревматоидный синовиальной проникновения Borrelia burgdorferi, часто предлагал быть аутоиммунное заболевание. Поверхности В. burgdorferi белка (OspA161-175) признается Т-клеток и HLA (человеческий лейкоцитарный антиген)-DR молекулы, которые связывают эту Т-клеточных эпитопов, и на эти события связывают развитие аутоиммунных следующие B. burgdorferi инфекции . Однако эти спад с антибактериальной терапии 16 . Поэтому, несмотря воспринимается объединение, Друин и соавт. 17 старательно искали пептиды с последовательностью гомологии с OspA (165-173) и пришли к выводу, что их исследование молекулярной мимикрии не может иметь значение для патогенеза. Эпитопа OspA (163-175) является преобладающим эпитопа, связанные с болезнью Лайма. Сыворотка против реакционной OspA также встречается у пациентов с РА 18 . Наши знания о взаимодействии B. burgdorferi с принимающими тканей и клеток является довольно скудны. Гош и соавт. 19 предположили, цитокератин 10, как потенциальных аутоантиген. Gavanescu и соавт. 20 сообщили, что микоплазма инфекции могут привести к образованию аутоантител против центросомы. Не известно, если это сотовой органелл занимается с аутоиммунными в РА.

B. burgdorferi, кажется, способны вызывать воспалительные реакции в том числе секреции цитокинов и клеточный ответ Т-хелперов-1 (Th-1) типа 21 . Beermann и соавт. 22 порожденных пузырьки липопротеина (LV) от этой бактерии и включил их в мононуклеарных клеток периферической крови. Результирующая LV-Т-клетки были преимущественно иммунных эффекторных CD8 +. Кроме того, эти клетки уничтожены аутологичных T-клеток, несущих LV. Эти данные действительно поддерживать существование аутоиммунного состояния. В целом, консервативный вывод был бы, что молекулярная мимикрия и аутоиммунных тезис еще не полностью проверены.

Proteus Mirabilis была вовлечена в патогенезе РА 23-26 и в остеоартрита (ОА) 27, 28 . Опять же, HLA DRB1 аллелей как представляется, основные генетические факторы восприимчивости постулируется несколько лет назад 29 .

Бактериальные инфекции, связанной с другими аутоиммунными условиях

Бактериальные инфекции были выявлены в сочетании с другими аутоиммунными условиях, кроме Армении. Члены семьи Enterobacteriaceae связаны с аутоиммунными условий, таких как Kawasaki синдром и болезнь Грейвса. Демиелинизирующие заболевания были центром активного исследования в последние несколько лет. Kollef и соавт. 30 предположили, что центральные и периферические нервы демиелинизации могут возникнуть после заражения М. пневмонии. С тех пор у пациентов с аутоиммунными СКВ условие (системная красная волчанка) были исследованы на микоплазму инфекций. Ранние исследования показали различия между больных СКВ и группой контроля в отношении инфекций мочеполовой системы микоплазмы 31 . Тем не менее, развертывание более чувствительные методы обнаружения не поддержала этих ранних претензий. Рунге и соавт. 32 , например, не обнаружили различий в заболеваемости Ureaplasma urealyticum в больных СКВ, и они скидка том, что это микоплазмы видов имеет какие-либо роль в патогенезе СКВ. Тем не менее, не должно быть каких-либо серьезных сомнений, что микоплазменная инфекция может привести к демиелинизации.

Демиелинизирующие нейропатии известного как синдром Гийена-Барре (ГБ) синдром часто патогенных ассоциации с бактериальными инфекциями. Campylobacter jejuni, гемофильная палочка и М пневмонии были причастны как возможные возбудители Гб. C. jejuni является основным возбудителя здесь вместе с М. пневмонии инфекция в некоторых случаях 33, 34 . ГБ связано с наличием антител против galactocerebroside, который является основным компонентом миелина 35, 36 . Некоторые бактериальные ЛПС (липополисахариды), видимо, иметь сходство с молекулярной человека ганглиозиды GM1, GM1b, GD1a и GalNAc-GD1a из аксолемма двигателя и, как говорят, цель эпитопов на антитела, происходящие в подтип Гб острой двигателя аксонального нейропатии. Antiganglioside антитела причиной аксонального нейропатия 37 . Иммунного ответа на ЛПС фрагменты из HB93-13 штаммов C. jejuni перекрестно реагирует с человеческими ганглиозиды нерв и вызвать GBS 38 . .

Рассеянный склероз (РС) является хроническим воспалительным и демиелинизирующие болезни центральной нервной системы. Патогенезе рассеянного склероза, возможно, вследствие аутоиммунного состояния или инфекции вирусных или бактериальных агентов. Обе инфекции приводят к развитию демиелинизирующих бляшек. Бактериальные инфекции могут вызывать иммунный ответ и вызывают демиелинизации. Инфекции паренхимы мозга являются изолированный от иммунной системы. Matyszak 39 постулировал потери целостности гематоэнцефалического барьера в очагах заражения гиперчувствительности замедленного типа реакция приводит к демиелинизации. Оксид азота (NO), который увеличивает проницаемость барьера головного мозга, находится в больших количествах, в спинномозговой жидкости (ликвора) больных РС, чем у контрольной группы 4 . Также не сообщается метаболит уровней коррелирует с активностью заболевания 41 . Другие объяснения также расширенный. Гей 42 обратил внимание на предполагаемый ссылку бактериальных инфекций носоглотки с неврит зрительного нерва, арахноидит optochiasmatic и MS. Возможность выходит в эфир, что кровь барьер может быть по-прошло. Гей 42 указывает на то физическое соединение между КСФ и лимфодренаж каналов носоглотки слизистой оболочки. Таким образом, в случае, ЦНС могут подвергнуться бактериальных токсинов и генерировать иммунологического ответа. Многие аутоиммунные заболевания включают HLAs. Последние играют ключевую роль в презентации антигена к CD4 + Th клеток. Конкретные регионы, например, HLA HLA-C имеют надежную связь с РС и болезнь Грейвса 43 .

Совсем недавно серологических и ПЦР (полимеразная цепная реакция) предоставили достаточно доказательств хламидийной пневмонии, Borrelia burgdorferi, микоплазмы видов вируса герпеса человека-1 и -6, в частности, в MS, боковой амиотрофический склероз болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона 3 . Parratt и соавт. 44 смотрел на хламидии пневмонии-специфические иммунные комплексы и сообщили, что С. пневмонии инфекция чаще встречается у больных рассеянным склерозом и обнаружить на ранних стадиях заболевания, вероятно, связано этиологической связи. Предварительный отношения между РС и стрептококковой инфекции было предложено 45 . Но Будак и соавт. 46 обнаружили никаких доказательств того, С. пневмонии ДНК в пробах СМЖ. Точно не Mycoplasma-специфических последовательностей нуклеиновых кислот были обнаружены 47 (Кассерли и соавт. 2007). Линдси и Патель 48 не нашли никаких следов бактериальной ДНК 16S в спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом с прогрессирующими заболеваниями или больных в стадии ремиссии. Они проверены на Campylobacter, микоплазма, хламидии, Bartonella, микобактерий и стрептококков.

Этиология и патогенез рассеянного склероза и нейромиелит Оптика (НМО) интенсивно изучаются с другой стороны в последние годы. МС и NMO связаны условиями; NMO может быть вариант большей строгостью, чем MS. Конкретные ответы аутоантитела были выявлены у пациентов NMO. Это AQP4 (аквапорин-4) антитела против порожденных белков водных каналов AQP4 49. 50 и они выборочно целевой астроцитарных ноги заканчиваются в глии limitans (внешние глиальных пограничная мембрана).

AQP4 антитела считаются аутоантител и так связана с патогенезом NMO. Возникновение очагов в головном мозге и спинном мозге больных NMO соответствуют степени AQP-4 выражении 51 . Повреждения астроцитов встречается в NMO связано с этими антителами. Сыворотка IgG у пациентов с NMO связывается с внеклеточным доменом аквапорин-4; это преимущественно IgG1. Связывания антител с мембранами выражения аквапорин-4, вероятно, инициирует демиелинизации 52 . HSP (белки теплового шока) 70 также был замешан в аутоиммунной реакции, ведущие к демиелинизации 53 .

Возможные режимы патогенного действия бактерий

Молекулярная мимикрия в патогенезе

Большинство аутоиммунных заболеваний, связанных с типами HLA. РА и AS (болезнь Бехтерева) являются классическими примерами ассоциации HLA с ревматоидным условиях. Более 90% больных РА имеют HLA-DR1 или другой подтип и> 96% пациентов по сообщениям AS обладают HLA-B27 54 . HLA-B27 антигена также участвует в реактивный артрит 55 . Спондилоартропатии (SAP) относятся к группе HLA-B27-связанные заболевания, характеризуется воспалительной боли в позвоночнике и асимметричный артрит в нижних конечностях. HLA-B27 трансгенных мышей спонтанно развивается артрит и они восприимчивы к коллаген-индуцированного артрита 56 . Участие антигенов HLA в патогенезе аутоиммунных заболеваний было предложено, чтобы быть связано с молекулярным сходство некоторых бактериальных антигенов и HLA антигенами. Но Есть не перекрестно-реактивный антител против бактерий и HLA-B27 в значительной титры 57 .

Аутоиммунных условиях болезнь Грейвса и Kawasaki синдрома результат гиперактивации иммунной системы. Бактериальные инфекции, были вовлечены в обоих заболеваниях. Yersinia enterocolitica, член семьи Enterobacteriaceae, производит липопротеины, которые хорошо известны за их мимикой внеклеточного домена рецептора человеческого белка тиреотропин 58, 59 . Это липопротеинов является митогенных на В-клетки 60 и индуцирует выработку аутоантител против рецептора ТТГ. Это может быть причиной гипертиреоза, связанные с болезнью Грейвса.

Хламидийной инфекции происходит обычно при хронических и острых заболеваний верхних и нижних дыхательных путей и. Также при атеросклерозе и астмы. Ревматические аутоиммунных состояний также часто показывают антител против рибосомных белка L7. L7 белка, как сообщается, содержат эпитопы подшипников гомологии с конкретной аминокислотной последовательности хламидийной РНК-полимеразы 61 . Это привело к предположению, что некоторые ревматоидный условиях может быть связано с молекулярным сходство между L7 и гомологичные последовательности полимеразы и генерации аутоантител.

Аутоиммунное заболевание СКВ причины гломерулонефрита, артрита изменения и неврологических изменений. СКВ является еще одним примером патогенез связаны с молекулярной мимикрии между антигенами возбудителей и аутологичных белков. Как уже говорилось ранее, Campylobacter jejuni является основным возбудителя у пациентов с этим заболеванием. Hughes и соавт. 62 показали наличие антител против ганглиозида GM1 в больных СКВ. Campylobacter инфекции была связана с предполагаемой молекулярной мимикрии бактериальных ЛПС с человека ганглиозиды электродвигателя аксолемма и эти целевые эпитопы для антител, которые, как полагают, причиной аксонального нейропатия 37 .

Роль цитокинов в патогенезе аутоиммунных состояний

Другая линия доказательства того, что ссылки бактериальных инфекций с РА и других воспалительных аутоиммунных состояний является демонстрация того, что бактериальные антигены, такие, как мама, индуцируют синтез провоспалительных цитокинов, интерлейкина (ИЛ) -1, ИЛ-6 и IL-8 63, 64 . Кроме того, модуляции синтез цитокинов МАМ соответствует индукции артрита изменений у мышей 65 . Индукции ИЛ-13 выражение, кажется, до регулируется в человеческих клеточных линий фибробластов при клеточных культур загрязнены микоплазмы 66 . ИЛ-6 и IL-8 индуцируются в десны человека фибробластов за счет целого ряда видов микоплазм, например, М. hominis, М. arthritidis, М. arginini, М. fermentans, М. penetrans, М. pirum и М. пневмонии 64 . Гликолипид антигенов М. fermentans были определены в качестве важных посредников патогенности. Индукции TNF (фактор некроза опухоли), а также цитокинов и простагландинов сообщалось, несколько лет назад, 67, 68 . ФНО вырабатывается в ответ на антигены М. fermentans 69 . TNF-индуцированной М. fermentans появляется повышения цитокинов, которые могут модулировать иммунную систему. Воздействие на человеческие фибробласты легких М. fermentans вызывает IL-6, IL-10 и Ил-12, ИЛ-1 б , IL-8 (ныне назначенным на должность CXCL8), моноцитов хемоаттрактант белка-1 (MCP-1) также известны как CCL2 (CC хемокинов лиганд 2), и хемокинов (КЭС мотив) лиганд 1 (CXCL1) производство 69, 70 . Kawahito и соавт. 71 использовали моноклональные антитела против гликолипид М. fermentans антиген GGPL-III и обнаружил его в синовиальной ткани от пациентов с РА. Антиген не была обнаружена при ОА или нормальной синовиальной ткани. Кроме того, GGPL-III индуцированного ФНО-и ИЛ-6 производства мононуклеарных клеток периферической крови, а также индуцированной пролиферации синовиальной фибробластов. Тем не менее, анти-фосфолипидных антител формируются в ответ на ряд бактериальных инфекций 72 . Так что их присутствие само по себе не может быть четко связаны с патогенезом.

Toll-подобный рецептор сигнализации в иммунный ответ на инфекцию

Поколение иммунный ответ на липополисахариды (ЛПС) опосредовано класс рецепторов, называемых Toll-подобные рецепторы (TLRs). Это трансмембранных рецепторов, которые активизируют иммунные реакции клетки. TLR может распознать молекулярные модели связан с патогенными инфекционными агентами, среди них следует отметить LPS, вирусные РНК и неметилированный CpG-олигонуклеотидов.

Механизм TLR сигнализация была в центре внимания. Воздействие на клетки ЛПС или других токсинов индуцирует экспрессию различных форм TLR и различных провоспалительных интерлейкинов и интерферонов 73 . Воспалительный ответ на М. arthritidis липопротеинов требуют TLRs 74 . МАМ М. arthritidis было показано, что взаимодействие с TLRs 75 . МАМ генерирует дифференциальных иммунной реактивности опосредованы различными типами TLR. Костимулирующих молекулы, связанные с иммунной стимуляции определения результатов с точки зрения И. Л. изоформы производства, и это зависит от того, который костимулирующих фактор взаимодействует с МАМ. Таким образом ингибирование костимулирующих фактор В7-1 приводит к переходу от Ил-2 к IL-1 76 . TLR сигнализации также включает в себя каспаз, необходимых для обработки прекурсоров ИЛ-1 и ИЛ-18. TLRs использовать адаптер белка MyD88 и так называемых адаптера, как MyD88 для активации сигнальных путей, но только последняя взаимодействует с каспазы 77 . Так вот у нас есть еще потенциал средства регулирования экспрессии провоспалительных цитокинов. Другими словами, производство Ил картина определяется сотрудничества TLRs. TLRs могут синергично модулировать или конкурентоспособным Ил выражение в иммунный ответ на инфекционные агенты 78 . Равным образом, можно атрибут конкретной TLRs Т-клеток с возможностью напрямую стимулировать Th1 и Th2 эффекторной функции и модулировать синтез цитокинов и интерферонов, и влиять на клеточную пролиферацию и выживание 79 . TLR функция тесно связана с Fc? рецепторов (Fc? R) выражении. Клетки иммунной системы рецепторов экспресс Fc область изотипов Ig. Fc? R для IgG ссылки IgG опосредованный ответы иммунной системы 80 . TLR4 до регулирует экспрессию Fc? Р. IL10, как говорят, участвующих в этом посредником и до регулирования 81 . Наверное, как Леф и соавт. 82 подразумевали, TLRs может функционировать как когорта каналов сигнализации взаимодействующих друг с другом, а не индивидуально для создания иммунной результат. TLR сигнализации может быть Авторегулируемый; концепция, которая достойна изучения.

LPS, кажется, вызывает производство интерлейкины через TLR-опосредованного пути. Воздействие макрофагов RAW264.7 клеточной линии на ЛПС приводит к Янус киназы (ЯК) 2 фосфорилирования тирозина с TLR4 посредничество, затем вниз по течению, чтобы фосфорилирование JNK {с-Jun N терминал киназы), в результате производства Ил 83 .

Наконец, TLR сигнализации принимает участие в активации врожденного иммунитета в защите от инфекций не только бактерий, но и вирусных и паразитарных. НК-клетки, макрофаги, дендритные клетки все способны привлечения TLRs сигнализации в их функции. Признание бактериальной инфекции Н. К. клетки, кажется, опосредовано TLR 84, 85 . Другие инфекции, например, от паразитических простейших Leishmania мажор, приводит к индукции ИЛ-12 в костномозгового происхождения дендритные клетки, ИФН-? выражения и активации NK клеток. Эти события посредничестве TLR9 86 .

Взаимодействие белков теплового шока с иммунной системой

Белки теплового шока (HSP) являются высоко консервативные семьи стресс-белков, связанных с различными функции, такие как сворачивания белков и chaperoning, и роман и дифференциального режима функция в настоящее время приписывали их функционального репертуара. HSPs может пептидов шаперона антигенной.

Антитела против ряда HSPs были обнаружены при аутоиммунных заболеваниях. Помечено увеличение антител к HSP70 и HSP90 возникнуть у пациентов с РА 87 , клебсиеллы пневмонии HSP60 при анкилозирующем спондилите пациентов 88 , Hsp27 и HSP90 антител у пациентов с артритом сопровождающих муковисцидоз 89 и так далее. Т-лимфоциты реагируют на белки теплового шока, и это, вероятно, играет важную регулирующую роль в прогрессировании аутоиммунных заболеваний. HLA-DR-T эпитопов ячейки были определены в HSP60 и HSP70 90-92 . В экспериментальных системах HSP60 вызывает продукции ИЛ-8 и TNF (фактор некроза опухоли)-и это усиливается HSP аутоантител. Сыворотки больных РА с более высокой анти-HSP60 авто-титры антител также заметно увеличилась IL-8 производства индуцированных HSP60 в человеческих моноцитов клеточной линии 93 . До сих пор неясно, какую роль HSP аутоантитела могут играть в патогенезе.

HSP, как известно, чтобы иметь возможность влиять как врожденного и адаптивного иммунного ответа и индуцируют экспрессию интерлейкинов при различных экспериментальных условиях. Некоторые HSPs вызывают и другие могут тормозить производство интерлейкины. Бактериальные HSPs медведя последовательность гомологии для человека HSPs и иммунизация с бактериальным HSPs часто тормозится прогрессирование заболевания 94 . Несколько рецепторов HSP были выявлены в курсе антиген представляющих клеток. Среди них Toll-подобные рецепторы TLR2 и TLR4. HSPs признаны соответствующими рецепторами инициировать свое участие в сигнальный каскад 95, 96 . Сингх и соавт. 97 показали, что тепловой шок активирован транскрипционный фактор HSF-1 (фактор теплового шока-1) связывается с тепловым шоком реагировать элементов в промоутер генов, кодирующих определенные интерлейкины.

Путь TLR сигнализации была энергично причастны HSP функции. HSPs распознавать и связывать патоген-ассоциированных молекул и активировать сигнализацию TLR опосредованные. Это оказывается возможным, что различные HSPs может дифференциально активировать TLRs определяя тем самым функциональную пути. Таким образом HSP60, как говорят, связываться с TLR1 но не TLR2 98 , это может иметь различные последствия с точки зрения индукции цитокинов. HSP70 связаны с клеточной мембраной, как говорят, специально активировать NK клеток, в то время как внутриклеточные HSP70 иммуномодулирующее оказывает эффекты, связываясь специально для TLR2 и TLR4. В лабораторные исследования показали, что HSP70 активно выделяется в ответ на тепловой шок и вызывает производство Ил-10 в фибробластоподобных синовиоцитов по TLR4 сигнализации 99 . HSP72 индуцирует IL-8 выражение, активизируя TLR4 и NF-каппа-B 100 .

Роль оксида азота в патогенезе аутоиммунных, воспалительных и демиелинизирующих заболеваний

Оксид азота (NO) синтезируется NO-синтазы (NOS), которая встречается в виде нейронов, эндотелиальной и индуцибельной изоформ. НЕТ subserves многих функций. Большинство видном месте, это вазоактивных агентов рассматривается как вносит существенный вклад в патогенезе воспалительных иммунных и нейродегенеративных заболеваний. РА, СКВ, MS, а также экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ), экспериментальной модели рассеянного склероза, все показывают, связанные синтеза NO, супероксид и их токсичные продукты. При заражении бактериальной компоненты связываются с макрофагами использованием TLRs и это приводит к производству ФНО-а, который в свою очередь побуждает к синтезу NO. НЕТ выражается также клетки при воздействии на ИФН-?. Н.У.К. требуется для бактериальной очистки во время инфекции 101 . Общие и общий эффект был бы бактерицидный характер.

Артрита изменения, происходящие в животной модели называется адъювантной вызванных артритом, который обладает признаками, аналогичными тем, РА, сопровождающие индукции NOS. Кроме того, Н.У.К., ингибиторы подавления артрита изменения 102 . Мышь перитонеальных макрофагов и макрофагов линии ячейки были зарегистрированы для синтеза NO в ответ на MAM. Это усиливается LPS возможно, через TLR2 но не TLR4 сигнализации 103, 104 . М. hominis липофильный компонент также взаимодействует с TLR2 не TLR4 105 . М. synoviae липопротеинов липидного фрагмента вызывает NO секрецию макрофагами курица 106 .

Оксид азота (NO) повышает проницаемость барьера головного мозга. Вторжение в ЦНС за счет воспалительных клеток и развитие ЭАЭ не дают, если токсичных пероксинитрита продукт NO и супероксида в продуваемых 107 . Оба учредительных изоформы NOS, нейронов и эндотелиальных и индуцибельной NOS активно участвуют в процессе демиелинизации 108 . NOS тоже внесли определенный вклад в патогенез болезни Паркинсона 109 .

Демиелинизации могут быть вызваны микоплазм. НЕТ, воспалительных цитокинов и простагландинов индуцированные когда глиальные клетки подвергаются М. fermentans антигенов 68 . Тепловой удар ингибирует NO и INOS (индуцибельной NOS) 110, 111 . Бактериальный ЛПС-индуцированной экспрессии NOS может быть запрещена под воздействием клеток к гипертермии при 43C. Трансфекция HSP70 снижает INOS выражение 111, 112 . Из приведенного выше обсуждения можно представить себе полную картину нормативно участие HLAs, HSPs, цитокинов и оксида азота в патогенезе воспалительных иммунных заболеваний.

Несмотря на отсутствие вредно для бактерий, она может вызывать апоптоз в некоторых клеточных системах 113 и вызвать некроз (см. Наито и соавт. 114 ). Токсичность NO может привести к подавлению иммунитета и, в свою очередь приведет к повышению инфекции 115 . Бактерии также, кажется, развились защитные механизмы против этих вредных эффектов. Так хозяин устойчивость к бактериальным инфекциям и способность бактерий инициировать воспалительных и демиелинизирующих условий, ведущих к патогенезе хорошо настроены. Понимание механизмов контроля не только расширил наши знания о возможных режимов бактериальных участие в патогенезе, но это также привело к идентификации потенциальных мишеней для терапии. Активации сигнальных путей, опосредованных TLRs предоставил проспект терапевтических подходов к аутоиммунных состояний. TLR сигнализации вместе с родственными рецепторами и адаптер молекул может предположительно быть использованы в качестве конкретных задач для терапевтического вмешательства. TLR агонисты были найдены для повышения иммунных реакций, особенно против опухолей 116 . Некоторые агонисты были одобрены для лечения некоторых болезней человека условиях 117, 118 . Существует также много возможностей для выявления бактериальных инфекций с помощью TLRs. Как уже говорилось ранее TLR сигнальный путь может быть замешан в потенциальных перекрестных помех с другими взаимодействующих систем сигнализации. Другими словами, композитный нормативно работы многих путей с участием TLRs может быть обозначен в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

Это не было бы неуместно спрашивать здесь в потенциальных клинических преимуществ изучения роли бактериальных инфекций и способ их участия в процессе болезни. Предотвращение прогрессирования заболевания является одним из преимуществ, в которой не только идентификация возбудителя, но и режим, который инфекционные агенты могут вызвать инициацию и прогрессию бы внести ценный вклад. В частности целенаправленных мер, условия использования антибактериальной терапии может развиваться и от таких фундаментальных исследований. Кроме того, эти бы найти гораздо применение в развитие медицинских учреждений, таких как антимикробное программы управления и программы инфекционного контроля для мониторинга эффектов лечения и стоимость лечения 119 . Неизбежно экономической эффективности режимов лечения входит в расчет. Это делает его крайне важно, чтобы факторы, которые определяют антибиотикам устойчивости бактерий были выявлены и адекватного решения.




БЛАГОДАРНОСТЬ
Я благодарен профессору JRG Haier из онкологического центра из Университетской больницы в Mnster и д-ра М. С. Лакшми за чтение рукописи и ценные предложения, и профессор Баян Шариф и профессор Сатнам Dlay за поддержку моих исследований и литературных усилий.
Конфликт интересов
Ни Заявленный
Детали автора
GAJANAN V шербет, Институт молекулярной медицины, Хантингтон-Бич штат Калифорния, США
Редакции: GAJANAN V шербет, школы электротехники, электроники и вычислительной техники Университета Ньюкасл-апон-Тайн, Мерц суда, Ньюкасл-апон-Тайн, NE1 7RU, Великобритания
E-mail: gajanan.sherbet @ ncl.ac.uk


Список литературы:

1. Николсон GL, M Насралла, Haier J и соавт. Диагностика и лечение микоплазменной инфекции при фибромиалгии и хронической усталости синдромов. Отношение к болезни войны в Заливе. Биомед терапия 1998; 16: 266-271.
2. Николсон GL, Насралла М.Ю., Франко А.Р., и др.. Роль микоплазменной инфекции в усталости заболеваний. Хроническая усталость и фибромиалгия синдромов, война в Персидском заливе заболевания и ревматоидный артрит. J синдрома хронической усталости (Microbiol) 2000, 6: 23-29.
3. Николсон, GL. Хронические бактериальные и вирусные инфекции при нейродегенеративных заболеваниях и нейроповеденческие. Labmed 2008; 39: 291-299.
4. Girschick HJ, Гильерме L, Инман RD и соавт. Бактериальные триггеров и аутоиммунных ревматических заболеваний. Clin ЖЭТФ Rheumatol 2008; 26: S12-S17.
5. Furr PM, Taylor-Robinson D, Вебстер ADR. Микоплазмы и уреаплазмы у пациентов с гипогаммаглобулинемия и их роль в артрит: Микробиологические наблюдений в течение двадцати лет. Энн Rheum болезни 1994; 53: 183-187.
6. Симеска JW, Rosss SE, Касселл GH, и соавт. Взаимодействие микоплазм с В-клетками. Производство антител и неспецифических эффектов. Clin Инфекционные Dis 1993; 17: S176-S182.
7. Хоффман RW, Осалливан FX, Schafermeyer КР, и др.. Mycoplasma инфекции и ревматоидного артрита. Анализ их родство с использованием иммуноблоттинга и сверхчувствительные полимеразной цепной реакции метода обнаружения. Артрит Rheum 1997: 40: 1219-1228.
8. Haier J, M Насралла, Франко А.Р., и др.. Обнаружение микоплазменной инфекции в крови больных с ревматоидным артритом. Rheumatol 1999; 38: 504-509.
9. Коул до н.э., Knudtson KL, Олифант, и др.. Последовательность Mycoplasma суперантиген arthritidis, МАМ. Определение функциональных областей и по сравнению с микробным суперантигенов и митогены завод лектина. Опыта J Med 1996; 183: 1105-1110.
10. DOrazio JA, Коул до н.э., Штейн-Streilein Дж. Mycoplasma arthritidis митоген до регулирует человеческие НК активность клеток. Инфекция Иммунитет 1996; 64: 441-447.
11. Коул до н.э., Гриффитс ММ. Запуск и обострение артрита, аутоиммунных микоплазмы arthritidis суперантиген МАМ. Артрит Rheum 1993; 36: 994-1002.
12. Коул до н.э., Sawitzke н.э., Му HH. Mycoplasma arthritidis и его суперантиген М-arthritidis митоген в качестве модели для воспалительных и аутоиммунных заболеваний. ЭФФЕКТЫ Mcrobes иммунной Sys 2000 года; 93-107.
13. М. А. Ланглуа, Эль-Фахри Y, Мурад В. Цинк-связывающие участки в N конечной Mycoplasma arthritidis полученных митоген разрешения димеров, необходимых для высоким сродством связывания с HLA-DR и для активации Т-клеток. J Biol Chem 2003; 278: 22309-22315.
14. Li HM, Чжао YW, Го У, и соавт. Цинк вызывает димеризации класса II главного комплекса гистосовместимости молекулу, которая приводит к совместной привязки к суперантиген. J Biol Chem 2007; 282: 5991-6000.
15. Уилкинсон NZ, Kindsley GH, Джонс HW и соавт. Обнаружение ДНК из различных видов бактерий в суставах пациентов с различными артритов использовании вложенных, широкого диапазона полимеразной цепной реакции. Ревматология 1999; 38: 260-266.
16. Kannian P, Друин Е.Е., Glickstein L, и др.. Снижение частоты Borrelia burgdorferi OspA (161-175)-специфических Т клеток после антибиотикотерапии inHLA-DRB1 * 0401-позитивных пациентов с антибиотиком проблематику или антибиотиков-огнеупорный Лайма артритом. J Immunol 2007; 179: 6336-6342.
17. Друин Е.Е., Glickstein L, Квок WW и соавт. Человек гомологи Borrelia Т-клеточного эпитопа связанные с антибиотиками-огнеупорный Лайма артритом. Мол Immunol 2008; 45: 180-189.
18. Се Ю.Ф., Лю HW, Сюй ТС, и др.. Сыворотка против реакционной Borrelia burgdorferi OspA у пациентов с ревматоидным артритом. Clin вакцины Immunol 2007; 14: 1437-1441.
19. Гоша S, R Сьюард, Костелло CE и соавт. Аутоантитела из синовиальной поражений при хронических, лечение антибиотиками устойчивые Лайма артрите связывают цитокератин-10. J Immunol 2006, 177: 2486-2494.
20. Gavanescu I; Pihan G, E Халилович, и др.. Mycoplasma инфекция вызывает склеродермия, как центросомы ответ антител у мышей. Clin ЖЭТФ Immunol 2004; 137:288-297.
21. Франц Ю.К., Priem S, Rittig М., и др.. Исследования патогенеза и лечения артрита Лайма. Винер Klini Wochenschrift 1999; 111, 981-984.
22. Beermann C, Wunderli-Allenspach H, P Groscurth и соавт. Липопротеины от Borrelia burgdorferi применяются в липосомы и представлен дендритных клеток индуцировать CD8 + Т-лимфоцитов в пробирке. Сотовые Immunol 2000; 201: 124-131.
23. Subair H, Tiwana H, Филдер М., и др.. Высота по борьбе с Proteus антител у пациентов с ревматоидным артритом с Бермудских островов и Англии. J Rheumatol 1995; 22: 1825-1828.
24. Blankenberg-Sprenkels SHD, Филдер М, Feltkamp TEW и соавт. Антитела к клебсиеллы пневмонии в голландских пациентов с анкилозирующий спондилит и острый передний увеит и Proteus Mirabilis при ревматоидном артрите. J Rheumatol 1998; 25: 743-747.
25. Tiwana H, Уилсон C, Уолмсли RS и соавт. Антитела ответы на кишечнике бактерий в болезнь Бехтерева, ревматоидный артрит, болезнь Крона и язвенный колит. Rheumatol Int 1997; 17: 11-16.
26. Тани Y, Tiwana H, Kukuda S, и др.. Антитела к Klebsiella, Proteus и HLA-B27 пептидов в японских пациентов с анкилозирующий спондилит и ревматоидный артрит. J Rheumatol 1997; 24: 109-114.
27. Wanchu, Деодар SD, Шарма М., и др.. Повышенный уровень анти-Proteus антител у пациентов с активным ревматоидным артритом. Индийский J Med Res 1997; 105: 39-42.
28. Ван дер Хейден И.М., Wilbrink B, Tchetverikov я, и др.. Наличие ДНК бактерий и бактериальных пептидогликаны в суставах пациентов с ревматоидным артритом и других артритов. Артрит Rheum 2000; 43: 593-598.
29. Сильман AJ, Пирсон JE. Эпидемиологии и генетики ревматоидного артрита. Артрит Res 2002; 4: Дополнение 3S265-72.
30. Kollef MH, Запад S, Дэвис Д. Р. и соавт. Центральная и периферическая нервная система демиелинизации после заражения Mycoplasma пневмонии. Свидетельство аутоиммунного процесса. Южно Med J 1991; 84, 1255-1258.
31. Гинзбург К.С., Kundsin РБ, Уолтер CW и соавт. Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis у женщин с системной красной волчанкой. Артрит Rheum 1992; 35: 429-433.
32. Рунге М, Rykena S, Wildhagen K, и др.. Выявление Ureaplasma urealyticum в моче пациентов с системной красной волчанкой и здоровых людей по культуре и полимеразной цепной реакции. J Med Microbiol 1997; 46: 413-418.
33. Komatsu H, S Куроки, Симидзу Y, и соавт. Mycoplasma пневмонии менингоэнцефалит и cerebellitis с antiganglioside антител. Детская Neurol 1998; 18: 160-164.
34. Юки, Н. ганглиозидов мимикой и заболевания периферических нервов. Мышцы Нервные 2007; 35: 691-711.
35. Kusunoki S, Чиба, Хитоси S, и др.. Анти-GAL-с антител при аутоиммунных нейропатии после микоплазменная инфекция. Мышцы Нервные 1995; 18: 409-413.
36. Нисимура М, Саида T, S Куроки, и др.. Постинфекционный энцефалита с анти-galactocerebroside антител после инфекции микоплазмы пневмонии. J Neurol Научно 1996; 140: 91-95.
37. Кувабара, С. синдром Гийена-Барре. Текущий Neurol Neurosci Rep 2007; 7: 57-62.
38. Перера В.Н., Nachamkin I, Ун H, и др.. Молекулярная мимикрия в Campylobacter jejuni: роль липо-олигосахарид олигосахарид кора в стимулировании анти-ганглиозида антител. FEMS Immunol Med Microbiol 2007; 50: 27-36.
39. Matyszak МК. Воспаление в ЦНС. Баланс между иммунологическими привилегий и иммунного ответа. Прогресс Neurobiol 1998; 56: 19-35.
40. Speciale L, M Sarasella, Ruzzante S, и др.. Эндотелина и уровня окиси азота в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом. J Neurovirol 2000; 6: S62-S66.
41. Svenningsson, Петерссон А.С., Андерсен O, и соавт. Азотная метаболитов оксида в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом, связаны с клиническим течением заболевания. Неврология 1999; 53: 1880-1882.
42. Гей, Ф. Бактериальные токсины и рассеянный склероз. J Neurol Научно 2007; 262 :105-112.
43. Гоф SCL, Симмондс МДж. Регион HLA и аутоиммунные заболевания: Ассоциации и механизмов действия. Текущий Genomics 2007; 8: 453-465.
44. Parratt J, Tavendale R, О"Риордан, J, и др.. Хламидии пневмонии конкретных сыворотки иммунные комплексы у больных с рассеянным склерозом. Рассеянный склероз 2008; 14: 292-299.
45. Topkaya А.Е., Сахин S, Aksungar FB и соавт. Есть ли связь между стрептококковой инфекцией и рассеянный склероз?. Новое на Monitor 2007, 13: CR567-CR569.
46. Будак F, Keceli S, H Эфенди, и др.. Исследование Chlamydophila пневмонии у пациентов с рассеянным склерозом. Int J Neurosci 2007; 117: 409-415.
47. Кассерли G, Барри T, Tourtellotte WW и соавт. Отсутствие Mycoplasma конкретной последовательности ДНК в мозге, крови и спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом (MS): исследование с помощью ПЦР и ПЦР в реальном времени. J Neurol Научно 2007; 253: 48-52.
48. Линдси JW, Пател С. ПЦР для бактериальной 16S рибосомальной ДНК в нескольких жидкости склероз цереброспинальная. Рассеянный склероз 2008; 14: 147-152.
49. Леннон В.А., Kryzer TJ, Питток SJ и соавт. IgG маркер оптико-спинальный рассеянного склероза связывается с аквапорин-4 водного канала. J Med 2005 опыта; 202: 473-477.
50. Weinshenker Б.Г., Wingerchuk Д.М., Питток SJ и соавт. NMO-IgG: конкретные биомаркером нейромиелит Optica. Dis Маркеры 2006; 22: 197-206.
51. Bradl М, Лассманн H. Anti-аквапорин-4 Антитела в нейромиелит Optica: Как доказать свою Патогенетические соответствия? Int J MS 2008; 15:75-78.
52. Хинсон SR, Питток SJ, CF Lucchinetti и соавт. Патогенные потенциал IgG привязки к воде канала внеклеточный домен в нейромиелит Optica. Неврология 2007; 69: 2221-2231.
53. Mycko М.А., Cwiklinska H, ​​Вальчак и соавт. Белок теплового шока гена (Hsp70.1) является критически участвующих в генерации иммунного ответа на антигены миелина. Eur J Immunol 2008; 38: 1999-2013.
54. Ebringer, Уилсон С. HLA молекул, бактерий и аутоиммунных нарушений. J Med Microbiol 2000; 49: 305-311.
55. Beutler А.М., Шумахер HR. Реактивный артрит. Это полезное понятие? Br J Clin Практика 1997; 51: 169-172.
56. Ли Ю, Харе SD, Гриффитс М. М., и др.. HLA-B27 трансгенных мышей восприимчивы к коллаген-индуцированного артрита. Тип II коллагена в качестве потенциальной цели в человеческой болезни. Человек Immunol 2000; 61: 140-147.
57. Рингроуза JH. HLA-B27 связан спондилоартропатии, аутоиммунные заболевания основана на перекрестной реактивности между бактериальной и HLA-B27? Энн Rheum Dis 1999; 58: 598-610.
58. Чжан HW, Каур Я, Niesel DW и др.. Липопротеинов из Yersinia enterocolitica содержит эпитопы, которые пересекают реагируют с рецепторами тиреотропного гормона человека. J Immunol 1997; 158: 1976-1983.
59.Luo CY, Seetharamaiah GS, Niesel DW и др.. Очистка и характеристика Yersinia enterocolitica конверт белков, которые вызывают антитела, которые реагируют с рецепторами тиреотропного гормона человека. J Immunol 1994; 152: 2555-2561.
60. Чжан HW, Каур Я, Niesel DW и др.. Yersinia enterocolitica конверт белков, которые перекрестной реакции с thyrotrpin рецепторов (TSHR) также имеют В-клеточных митогенных деятельности. J Аутоиммунность 1996; 9: 509-516.
61. Hemmerich P, Neu Е, Macht М., и др.. Корреляция между хламидийной инфекции и аутоиммунные реакции. Молекулярная мимикрия между РНК-полимеразы основные подразделения сигма от хламидий трахоматис и человеческого L7. Eur J Immunol 1998; 28: 3857-3866.
62. Хьюз RAC, Хадден RDM, Грегсон Н.А., Патогенез синдрома Гийена-Барре. J Neuroimmunol 1999, 100: 74-97.
63. Ринк L, Никлас Вт, Luhm J и соавт. Индукция провоспалительных цитокинов сети Mycoplasma arthritidis полученных суперантиген (MAS). J Интерферон цитокинов Res 1996; 16: 861-868.
64. Шибата К, Хасебе, Сасаки T, и соавт. Mycoplasma salivarum вызывает интерлейкина-6 и интерлейкин-8 в десны человека фибробластов. FEMS Immunol Med Microbiol 1997; 19: 275-283.
65. Му HH, Sawitzke AD, Коул до нашей эры. Модуляция цитокинов профилей микоплазмы Mycoplasma суперантиген arthritidis митоген параллели восприимчивость к артриту индуцированных М. arthritidis. Инфекция Иммунитет 2000; 68: 1142-1149.
66. Зурита-Салинас CS, Паласиос-Бош, Yaanez и соавт. Загрязнение микоплазмы видов вызывает интерлейкина-13 выражение человеческих фибробластов кожи в области культуры. FEMS Immunol Med Microbiol 1996; 15: 123-128.
67. Бреннер T, Ямин, Абрамски O, R. и соавт. Стимуляция фактора некроза опухоли альфа производства микоплазмы и торможения на дексаметазон в культуре астроцитов. Brain Res 1993; 608: 273-279.
68. Бреннер T, Ямин, Gallily Р. Mycoplasma запуск продукции оксида азота на центральную нервную систему глиальные клетки и ее ингибирования глюкокортикоидов. Brain Res 1994; 641; 51-56.
69. Kikkawa S, Мацумото М, Сасаки T, и соавт. Дополнение активации в Mycoplasma fermentans вызванных клиренс из инфицированных клеток. Зондирование организма с помощью моноклональных антител против M161Ag. Инфекция Иммунитет 2000; 68: 1672-1680.
70. Fabisiak JP, Гао F, Томсон Р. и соавт. Mycoplasma fermentans и ФНО-бета-взаимодействия для усиления иммуномодулирующих цитокинов в человеческих фибробластах легких. Амер-J Физиология легкого Мол Физиология 2006; 291: L781-L793.
71. Kawahito, У; Ichinose, S; Сано, H; Tsubouchi, У; Коно, M; Йошикава, T; Токунага D, Ходзе T, Harasawa R, и др.. Mycoplasma fermentans гликолипид-антиген, как возбудитель ревматоидного артрита. BICHEM Biophys Res Commun 2008; 369: 561-566.
72. Avcin T, Toplak, Н. антифосфолипидных антител в ответ на инфекцию. Текущий Rheumatol Rep 2007; 9:212-218.
73. Moue М, М Тоно, Шимазу T, и соавт. Toll-подобный рецептор 4 и экспрессию цитокинов, участвующих в функциональном иммунного ответа в первоначально установленные свиного кишечных эпителиоцитов клеточной линии. BICHEM Biochem Acta Gen Субъекты 2008; 1780: 134-144.
74. Хасебе, Му HH, Washburn LR и др.. и др.. Воспалительные липопротеинов очищенный от токсигенных и arthritogenic штамм Mycoplasma arthritidis зависят от Toll-подобных рецепторов 2 и CD14. Инфекция Иммунитет 2007; 75: 1820-1826.
75. Му HH, Пеннок Н.Д., Хамфрис J и соавт. Привлечение Toll-подобных рецепторов микоплазменной суперантиген: снижение экспрессии TLR2 по MAM/TLR4 взаимодействия. Сотовые Microbiol 2005; 7: 789-797.
76. Му HH, Хамфрис J, Чен Ф. В. и соавт. TLR2 и TLR4 дифференциально регулировать В7-1 в результате различных цитокинов ответы на микоплазмы МАМ суперантиген, а также к болезням индуцированных Mycoplasma arthritidis. Сотовые Microbiol 2006; 8: 414-426.
77. Miggin С.М., Палссон-McDermott Е, Данн и др.. NF-каппа-B активация Toll-IL-1 рецепторов домена белка MyD88 адаптера, как регулируется каспазы-1. Труды Natl Изд-во АН США. 2007; 104: 3372-3377.
78 Vanhoutte F, C Педжета, Breuilh L, и др.. Toll-подобных рецепторов (TLR) 2 и TLR3 синергии и кросс-торможения в мышиных дендритных клеток миелоидного. Immunol Lett 2008, 116: 86-94.
79. Imanishi T, H Хара, Suzuki S и соавт. Передний край: TLR2 непосредственно триггеры Th1 эффекторные функции. J Immunol 2007; 178: 6715-6719.
80. Ravetch СП, Болланд С. IgG Fc рецепторов. Анну Rev Immunol 2001: 19: 275-90.
81. ван поста шланги, Блом AB, Grevers L, и др.. Toll-подобный рецептор 4 индуцированных гамма Fc R выражение потенцирует раннее начало воспаления суставов и хрящей разрушения во иммунных комплексов артрит: Toll-подобный рецептор 4 в значительной степени регулирует Fc гамма R выражение интерлейкина 10. Энн Rheum Dis 2007; 66: 334-340.
82. Леф Т.Г., Гольдмана O, Медина Е. Иммунный признание Streptococcus pyogenes от дендритных клеток. Инфекция Иммунитет 2008; 76: 2785-2792.
83. Okugawa S, Ота, Y, Kitazawa, T, и соавт. Janus киназы 2 участвует в ЛПС-индуцированной активации макрофагов. Am. Дж. Физиология .- Сотовые Физиология 2003; 285: C399-C408.
84. Marcenaro E, B Ферранти, Falco М., и др.. Человек NK клеток непосредственно признать Mycobacterium Bovis через TLR2 и приобретают способность убивать моноцитарных постоянного тока. Int Immunol 2008; 20: 1155-1167.
85. Ту Z, Bozorgzadeh, Пирс RH и соавт. TLR-зависимых перекрестные помехи между человеческими клетками Купфера и NK клеток. J Med 2008 опыта; 205: 233-244.
86. Лизе J, U Шлейхера, Богдан С. TLR 9 сигнализация имеет важное значение для врожденного НК клеточного ответа у мышей кожный лейшманиоз. Eur J Immunol 2007; 37: 3424-3434.
87. Hayem G, De Бандт М, Палаццо Е, и др.. Анти-белка теплового шока 70 кДа и 90 кДа антител в сыворотке крови больных ревматоидным артритом. Энн Rheum Dis 1999; 58: 291-296.
88. Кансино-Диас ME, Перес-Салазар JE, Домингес-Лопес L, и др.. Образование антител к Klebsiella пневмонии 60-кДа белка в семейной и спорадической болезни Бехтерева. Роль HLA-B27 и характеристика как GroEL-подобных белков. J Rheumatol 1998; 25: 1756-1764.
89. Аль Shamma МРТ, McSharry C, Маклеод K, и др.. Роль белков теплового шока в патогенезе кистозный фиброз артрита. Грудная клетка, 1997; 52: 1056-1059.
90. Musfata А.С., Лундин KEA, Meloen RH и соавт. HLA-DR4 ограничением Т клеточных эпитопов от микобактериальных 60000 МВт белка теплового шока (HSP60) не отображаются на последовательность гомологии регионов с человека HSP60. Иммунология 1996; 87: 421-427.
91. Оже-I, Escola JM, Gorvel JP и соавт. HLA-DR4 и HLA-DR10 мотивы, которые несут восприимчивость к ревматоидном артрите связывают с 70-кДа белков теплового шока. Природа Med 1996; 2: 306-310.
92. Vinasco J, Beraun Y, Ньето и соавт. Белок теплового шока 70 полиморфизма гена при ревматоидном артрите. Антигены тканей 1997 года; 50: 71-73.
93. Йокота S, Минота S, Фуджи Н. Anti-HSP аутоантитела повышения HSP-индуцированной провоспалительных цитокинов в человеческих моноцитов клеток через Toll-подобные рецепторы. Int Immunol 2006; 18: 573-580.
94. Hauet-Broere F, Wieten L, Guichelaar T, и соавт. Белков теплового шока вызывает Т регуляцию клеточного хронического воспаления. Энн Rheum Dis 2006; 65: 65-68.
95. Биндер, RJ, Vatner Р. теплового шока белковых рецепторов: некоторые ответы и новые вопросы. Антигены тканей 2004 года; 64: 442-451.
96. Калдервуд С.К., Mambula СС, Серый PJ, и др. .. Внеклеточных белков теплового шока в клеточной сигнализации. FEBS Lett 2007: 581: 3689-3694.
97. Сингх, Гупта, Nagarsekar и соавт. Тепловой удар со-активирует интерлейкин-8 транскрипции. Амер J Респ сотовый Молекулярная биология 2008, 39: 235-242.
98. Браун V, Браун Р.А., Ozinsky и соавт. Специфичность связывания Toll-подобный рецептор цитоплазматических доменов. Eur J Immunol 2006; 36:742-753.
99. Ло XJ, Цзо XX, Чжан B, и др.. Выпуск белка теплового шока 70 и эффекты внеклеточных белков теплового шока 70 на производство Ил-10 в фибробластоподобных синовиоцитов. Сотовые Стресс Шапероны 2008; 13: 365-373.
100. Чейз MA; Уилер DS, Lierl К.М., и др.. Hsp72 вызывает воспаление и регулирует продукцию цитокинов в дыхательные пути через эпителий TLR4-и NF-каппа-B-зависимый механизм. J Immunol 2007; 179: 6318-6324.
101. Цуй XZ, Besch V, Хайбуллина, и др.. Нейронные азотной недостаточности синтазы уменьшается выживания в бактериальный перитонит и сепсис. Интенсивная терапия Med 2007; 33: 1993-2003.
102. Коннор Дж. Р., Мэннинг PT, Settle SL и соавт. Борьбе с адъювантной вызванных артритом на селективное ингибирование индуцибельной синтазы окиси азота. Eur J Pharmacol 1995; 273: 15-24.
103. Рибейро Диас-F, Шио MT, Timenetsky J и соавт. Mycoplasma arthritidis суперантиген (МАМ)-индуцированной макрофагов оксида азота релиз MHC класса II ограничен, интерферон гамма зависимыми, и платных-подобный рецептор 4 независимых. Опыта сотовый Res 2003; 286:345-354.
104. Коул до нашей эры, Му HH, Пеннок Н.Д., и др.. Выделение и частичная очистка макрофагов и дендритных клеток-активации компонентов из Mycoplasma arthritidis: Ассоциация с вирулентностью организма и участие в платных-подобный рецептор 2. Инфекция Иммунитет 2005; 73: 6039-6047.
105. Пельтье MR, Freeman AJ, Му HH и др.. Характеристика и частичная очистка макрофагами фактора от Mycoplasma hominis. Амер J Reprod Immunol 2005; 54: 342-351.
106. Лаврик М, Bencina D, Kothlow S, и др.. Mycoplasma липопротеинов synoviae MSPB, N-концевой части V1hA гемагглютинина, стимулирует секрецию оксида азота, IL-6 и IL-1 бета в макрофагах курица. Vet Mircobiol 2007; 121: 278-287.
107 Hooper DC, Скотт С., Zborek и соавт. Мочевая кислота, пероксинитрита мусорщик, угнетает ЦНС воспаление, кровь ЦНС изменения барьера проницаемости и повреждения тканей в мышиной модели рассеянного склероза. FESEB J 2000; 14: 691-698.
108. Линарес D, Taconis M, P Мана, и др.. Нейронные синтазы окиси азота играет ключевую роль в демиелинизации ЦНС. J Neurosci 2006; 26: 12672-12681.
109. Kavya R, Saluja R, S Сингх и др.. Азотная регулирования синтазы и разнообразие: последствия при болезни Паркинсона. Оксид азота Biol Chem 2006, 15: 280-294.
110. Scarim А.Л., Heitmeier MR, Корбетт JA. Тепловой удар тормозит цитокин-индуцированного азотной выражение синтазы оксида крысы и человека островков. Эндокринологии, 1998; 139: 5050-5057.
111. Файнштейн DL, Galea Е, Д. А. Акино, и др.. (). Белок теплового шока 70 подавляет астроглиального-индуцируемых азотной выражение синтазы, уменьшая NF каппа-B активации. J Biol Chem 1996; 271: 17724-17732.
112. Песня MC, Пинский MR, Келлум JA. Тепловой удар фактор 1 ингибирует ядерный фактор-каппа В связи ядра активность во время терпимости эндотоксина и теплового шока. J крита Уход 2008; 23: 406-415.
113. Mangipudy RS, JK Vishwanatha. Роль оксида азота в индукции апоптоза бездымного табака экстракта. Мол сотовый Biochem 2000, 200, 51-57.
114. Наито Y, Йошикава T, Y Boku, и др.. Защитная роль внутриклеточного глутатиона против оксида азота вызванных некроз слизистой оболочки желудка крыс клетки. Пищеварительная Pharmacol терапии 2000; 14:145-152.
115. Кэссиди РА, Burleson Д.Г., Дельгадо А. В. и др. ... Эффекты гема белков на уровня окиси азота и жизнеспособности клеток в изолированной PMNs. Механизм токсичности. J лейкоцитов Biol 2000; 67, 357-368.
116. Чжэн RX, Коэн П.А., Paustian CA, и соавт. Парные звонок, как агонистов рецепторов повышения вакцинотерапии посредством индукции интерлейкина-12. Cancer Res 2008; 68: 4045-4049.
117. Мейер T, Stockfleth Е. Клинические исследования Toll-подобных рецепторов агонистов. Мнение эксперта Инвест наркотикам 2008 года; 17: 1051-1065.
118. Himmel ME, Харденберг G, Piccirillo CA, и соавт. Роль регуляторных Т-клеток и Toll-подобных рецепторов в патогенезе человека воспалительные заболевания кишечника. Иммунология 2008; 125: 145-153.
119. Оуэнс, RC. Антимикробная управление: концепции и стратегии, в 21 веке. Диаграмма Microbiol Infectioius Dis 2008; 61: 110-128.
http://www.bjmp.org/comment/reply/81

Лучшие и более доступные для лечения страдающих аутоиммунными заболеваниями От болезни Аддисона, ревматоидный артрит, болезнь Крона с рассеянным склерозом - список Калечащий аутоиммунных заболеваний длинный и они затрагивают миллионы людей во всем мире. Но запас плазмы на основе обработки, которая стала спасательным кругом для людей, страдающих ограничены, потому что это очень дорого и трудно. Многие иммунной недостаточности пациентов в зависимости от клинической утвержденным белками плазмы заместительная терапия - внутривенное введение иммуноглобулинов (ВВИГ). Семьдесят процентов мировых поставок ВВИГ применяется для лечения аутоиммунных заболеваний, но это лечение требует тысяч тщательную проверку доноров. В настоящее время специалисты в школе биологию в Университете Ноттингема разработали синтетические замены для эффективного часть антител - Fc - которая отвечает за гашение воспаления видели при аутоиммунных заболеваниях. Результаты этого исследования, которое может привести к новой форме для лечения аутоиммунных заболеваний, были опубликованы в новом академическом журнале Научные доклады. Профессор Ричард Pleass и профессор Майк Doenhoff привело исследование, проведенное Институтом генетики биологического факультета в Университете Ноттингема. Профессор Pleass сказал: "Весь фокус в том, что делает эти реагенты лучше потенциально лечения аутоиммунных заболеваний является то, что они являются полимерные - из повторяющейся единицы белков. Это делает их гораздо лучше на подавление провоспалительных процессов в возникновении аутоиммунных заболеваний, чем одной молекулы антитела, содержащиеся в ВВИГ. " Существующие продукты ВВИГ используются каждый день с большой эффективностью в лечении аутоиммунных заболеваний, таких как синдром Гийена-Барре и иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у детей. Тем не менее, для получения ВВИГ каждый из 3000 доноров должна пройти обследование на инфекционные заболевания и дегенеративные заболевания, и процесс очистки антител из этих людей является очень дорогостоящим. Чтобы быть эффективным ВВИГ также необходимо использовать в больших дозах, так как только один процент от введенного ВВИГ является подавляющей в людях. Это потому, что эти антитела одной белки, которые имеют лишь умеренный эффект на тормозные рецепторы отвечают за отключение воспаления. недавно описанного процесса синтеза Fc должны помочь преодолеть эти проблемы. Исследование было проведено профессором Pleass, профессор Doenhoff и их студенты в сотрудничестве с Китайской академией наук, Шанхайского университета Цзяо Тун, университет Осло и Александрийского университета. копию своей статьи можно найти по адресу: www.nature.com/srep/2011/111019/srep00124/full / srep00124.html http://insciences.org/article.php?article_id=10602